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西湖大学周强团队揭示人类冠状病毒HKU1识别受体TMPRSS2的分子机制

人类冠状病毒HKU1是一种可感染动物和人类的单链RNA包膜病毒,与SARS-CoV-2同属β冠状病毒。HKU1可引起季节流行性普通感冒,通常伴随上呼吸道疾病,并可能进展为重症肺炎。目前HKU1已被鉴定出三种主要病毒基因型:HKU1-A、HKU1-B和HKU1-C。HKU1-A和B的病毒刺突(S)蛋白具有85%的序列同源性,而HKU1-C是HKU1-A/B重组体,其S蛋白与HKU1-B具有99%的序列同源性。

进入21世纪后,冠状病毒接连引发全球疫情,尤其是2019年末全球范围内流行的COVID-19疫情,严重威胁人类的生命和健康。解析人类冠状病毒与宿主识别的分子机制,对于理解病毒的感染、致病机制,以及研发抗病毒药物都具有重要的意义,也是病毒学领域一直关注的重要基础科学问题。

2024年4月19日,西湖实验室周强团队在Cell Research上发表了题为“Structural basis for the recognition of HCoV-HKU1 by human TMPRSS2”的文章。该研究利用冷冻电镜技术解析了HKU1-B病毒S蛋白及其与人源细胞受体TMPRSS2复合物的高分辨率结构,首次发现了HKU1-B病毒S蛋白的自激活现象,并揭示了其与受体特异性结合的分子机制。

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-024-00958-9

近期,TMPRSS2被鉴定为HKU1病毒的细胞受体,然而HKU1病毒与受体结合的分子机制尚不清楚。为了解决这一问题,周强团队利用冷冻电镜技术解析和捕捉到了HKU1-B的S蛋白在单独状态下或者存在受体TMPRSS2情况下的多个结构和构象(图1)。此前解析的HKU1-A和HKU1-C的S蛋白在无唾液酸苷结合的情况下均表现为封闭构象。然而HKU1-B的S蛋白则存在多个构象,包括封闭构象、一个(1up)或者两个(2up)受体结合结构域(RBD)处于开放状态的激活构象。这表明HKU1-B的S蛋白可能以其非唾液酸苷依赖的独特机制来实现RBD的运动。这种结构上的差异暗示了HKU1各亚系的传染性和致病性可能也存在一定变化。HKU1-B的S蛋白能够同时与两个或三个TMPRSS2受体分子相互作用,这种高效的结合机制进一步诱导了S蛋白的开放。

图1  HKU1-B的S蛋白及其与TMPRSS2复合物的冷冻电镜结构


HKU1-B的S蛋白与受体TMPRSS2的复合物结构揭示了二者之间相互作用的细节。HKU1-B的S蛋白通过RBD的远端loop识别并结合人细胞膜上的TMPRSS2蛋白的丝氨酸蛋白酶结构域,突出了特定氨基酸残基在介导受体结合中的作用(图2)。重要的是,受体TMPRSS2的结合可诱导S蛋白进一步发生构象变化,促进其向更加有利于细胞入侵的开放状态过渡。HKU1-B可通过S蛋白的自激活机制捕获宿主功能受体TMPRSS2,而TMPRSS2的结合也可能进一步驱动了S蛋白RBD的构象变化,从而加速了病毒的侵染进程。这一研究为深入理解冠状病毒与人类宿主细胞之间的相互作用提供了见解。


图2  HKU1-B的S蛋白受体结合结构域与TMPRSS2的相互作用界面


西湖实验室研究员周强为该论文的通讯作者,西湖实验室“开拓学者”夏凌云和西湖大学博士研究生张媛媛为论文的共同第一作者。该研究工作得到国家自然科学基金、科技部长三角区域创新项目、杭州市农业与社会发展科研项目的资助和支持,以及西湖大学冷冻电镜平台、高性能计算中心的技术支持。

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