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通过催化不对称氰酮亚胺反应合成手性α,α-双烷基氨基腈丨JACS刊发西湖大学邓力团队最新研究成果

近日,西湖大学理学院邓力团队在《美国化学会志》上发表了题为“Catalytic Asymmetric Synthesis of Chiral α,α-Dialkyl Aminonitriles via Reaction of Cyanoketimines”的研究论文。

邓力团队开发了一种α-氨基腈的全新性合成策略,该策略利用氰酮亚胺与亲电试剂间的亲核-亲电反应生成α-氨腈。

西湖大学博士研究生高玉红为第一作者,西湖大学徐益明讲席教授邓力和罗济生副研究员为讯作者。

手性氨基腈在不对称合成中常用作分子砌块,可转化为相应的非天然氨基酸和二胺类化合物;也存在于药物和生物活性分子中,例如作为抗新冠药物瑞派乐®组成成分之一的奈玛特韦(图1A)。

1. 手性α-氨基腈在药物合成中的应用及其全新性合成方法

邓力团队开发了一种α-氨基腈的全新性合成策略。该策略利用氰酮亚胺与亲电试剂间的亲核-亲电反应生成α-氨腈。在文章中,以氰酮亚胺与α,β-不饱和烯醛间的催化不对称加成反应,作者展示了手性α,α-双烷基氨腈的高效、高选择性合成(图1B)。此外,作者还展示了该策略用于一步直接构建具有两个相邻手性中心的复杂氨腈化合物。相较而言,此类复杂手性氨腈尚难以通过其它现有方法高效构建。值得关注的是,反式和顺式α,β-不饱和烯醛都有优异的兼容性。因而,该策略还可合成上述复杂氨腈的全部四种立体异构体。尤其惊艳的是,在低至20 ppm(0.002 mol%)手性小分子催化剂促进下,该反应仍能高效、高选择性地生成手性α-氨腈。据调查,上述结果为在弱键介导的不对称有机催化领域所报道的最高催化效率之一。

在手性α-氨基腈的催化不对称合成策略的发展历程中,经典人名反应Strecker反应是最为广泛研究且直接高效的方法,但其产物常局限于α-三级氨基腈(6)和带有特定取代基的四级氨基腈,如α-芳基(7)和α-甲基(8)四级氨基腈。Gregory Fu课题组报道了芳基胺的烷基化反应构建手性α-四级氨基腈。除此之外,仅有Ooi课题组报道了一例通过Strecker构建手性α,α-双烷基氨基腈(9)。结构更为复杂的具有两个相邻手性中心的α,α-双烷基氨基腈(10)的合成也具有很大的挑战性(图2A)。

图2. 催化不对称Strecker反应及本文设计思路

邓力团队在金鸡纳碱衍生的手性铵盐催化亚胺极性翻转构建C-C键方面有广泛的研究基础(Nature2015, 523, 445.; J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 15817.; Angew. Chem. Int. Ed.2018, 57, 2233.; J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 13913.; PNAS. 2018, 115, 1730; J. Am. Chem. Soc.2023, 145, 4400.; J. Am. Chem. Soc.2024, 146, 9356.)。他们基于此前的亚胺极性翻转策略,设想利用简单易得的氰基酮亚胺经过氮杂烯丙基负离子和亲电试剂反应构建α,α-双烷基氨基腈(图2B)。

研究人员利用氰基酮亚胺和反式烯醛作为底物,测试了不同骨架的手性铵盐催化剂,1 mol%当量的催化剂均能给出很好的催化反应活性。通过进一步地对催化剂取代基进行修饰,该团队找到了最优催化剂QD-3,并对反应温度,溶剂,苯酚类添加剂等进一步优化确定了最佳反应条件。之后,研究人员对氰基酮亚胺和反式烯醛的普适性进行探索,从结果来看,反应具有很好的官能团兼容性,合成了一系列具有相邻手性中心的氨基腈类化合物18(图3)。同时,α,β-不饱和烯酮作为亲电试剂也具有很好的立体选择性(图315Aq15Ar15As)。

图3. 合成具有相邻手性中心氨基腈的底物范围研究

研究人员发现,顺式烯醛作为亲电试剂也具有很好的反应活性,加成产物20是反式烯醛加成产物18相应的非对映异构体。研究人员进一步地对手性铵盐催化剂进行优化,发现催化剂C-1是最优催化剂。同时,催化剂Q-6CD-7分别是生成ent-18ent-20的最优催化剂。至此,研究人员实现了四种非对映异构体的合成(图4)。

图4. 对具有相邻手性中心氨基腈的四种非对映异构体的底物研究


进一步在最优条件下,研究人员探究了氰酮亚胺和丙烯醛的反应,合成了一系列具有单一手性中心的α,α-双烷基氨基腈21(图5),两种对映异构体均能获得。其中,经过官能团转化获得的具有相似烷基取代基的产物22B和23B是难以通过Strecker反应高对映选择性生成的。

图5.  对具有单一手性中心α,α-双烷基氨基腈的合成

研究人员进一步地通过降低催化剂的当量,探索催化剂的催化效率。该团队发现,甲苯作为溶剂,催化剂当量从1 mol%降低至0.01 mol%时,产物的dr和er值无显著变化,但是反应速率和化学选择性下降(图6. entries 1-3)。通过溶剂筛选发现,环戊己甲基醚(CPME)能够显著加快反应速率,但是产物的立体选择性有所下降(图6. entry 4)。幸运的是,当用甲苯和CPME(1:1)混合溶剂时,反应具有很好的反应速率,化学选择性和立体选择性(图6. entry 5 )。研究人员发现在最佳反应条件下,该反应的催化剂当量可降低至20ppm。

图6. 探究催化剂当量对反应的影响

该研究得到了国家自然科学基金会重点项目和西湖大学的资助,以及西湖大学分子科学公共实验平台等的支持。


邓力实验室

西湖大学邓力实验室通过研发高效且实用的手性有机催化剂,以发展高选择性不对称合成新反应。邓力团队自2000年以来一直引领着弱键有机催化的建立和发展,许多新反应已经在导向性和多样性合成中得到了广泛应用,同时也已被应用于手性物质的工业生产。

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目前,课题组在有机合成化学、催化反应等方向拟招聘博士后3人,科研助理2人,诚挚欢迎对有机化学有浓厚兴趣优秀青年人才加入。

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